Physiologie der Gerinnung

Das Gerinnungssystem wird allgemein als (abschreckend) kompliziert und verworren angesehen. Das stimmt aber gar nicht! Die Blutstillung folgt einfachen, gleichwohl aber enorm wirkungsvollen und genial aufeinander abgestimmten Prozessen, die eine bestechende Logik haben! Wenn diese Prozesse auch nicht primitiv sind, so sind sie doch elementar und prinzipiell einfach zu verstehen, weil sie so gut nachvollziehbar und anschaulich sind.

Leider ist diese elementare Genialität des Hämostasesystems verdeckt worden durch z.B. terminologische Besonderheiten: Gerinnungsstoffe werden mit arabischen, teilweise aber auch römischen Ziffern bezeichnet. Die Reihenfolge dieser Ziffern liegt nicht im Ablauf des Gerinnungsprozesses begründet, sondern ist historisch gewachsen, d.h. der zuerst gefundene Stoff, auch Faktor genannt, trägt die Ziffer 1 usw. Keineswegs ist es derjenige, der als erstes benötigt wird!

Eine derartige Terminologie erleichtert den Zugang zur Hämostaseologie natürlich nicht. Außerdem trägt beispielsweise ein und derselbe Stoff verschiedene Namen oder Komplexe mit diesem Stoff und anderen Stoffen tragen wiederum Namen und auch noch teilweise auch noch mehrere! Z.B. Thromboplasmin und Faktor III und Gewebefaktor: alles meint den sogenannten Tissue Factor, der der physiologisch wirkungsvollste Initiator der Gerinnung ist. Diese Begriffsvielfalt -um nicht zu sagen Begriffsverwirrung- trägt natürlich auch nicht zu einem guten Verständnis der Hämostaseprozesse bei.

Wenn man diese Hemmnisse jedoch überwindet, erschließt sich dem Betrachter und Forscher eine faszinierende Welt voller genialer Elementarität und Effektivität! Lassen Sie sich also ruhig ein auf die Hämostaseologie, die Lehre von der Blutgerinnung:

Das System der Blutstillung läßt sich grob in verschiedene Komponenten unterteilen:

die plasmatische Gerinnung: dies ist die Blutgerinnung im engeren Sinne und beinhaltet alle im Blut gelösten Stoffe, die für die Gerinnung von Bedeutung sind,

die thrombozytäre Komponente: sie umfasst die Blutplättchen oder auch Thrombozyten genannt, bei denen es sich um Zellteile handelt,

die vaskuläre Komponente: hierzu gehören die Blutgefäße, Venen und Arterien (Schlagadern). Von besonderer Bedeutung ist dabei die Gefäßinnenhaut, das sogenannte Endothel, weil es direkt mit den Bestandteilen der plasmatischen Gerinnung in Kontakt steht.

Die plasmatische Gerinnung

Die Gerinnselbildung erfolgt mit der Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin und der Bildung von unlöslichen, stabilen Fibrinpolymeren. Der Großteil der daran beteiligten Proteine besitzt enzymatische Wirkung und gehört zu der Familie der Serinproteasen mit Serin im aktiven Zentrum (die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, X, XI, XII sowie der Inhibitor Protein C). Im Blut liegen sie zunächst in inaktiver Form als Proenzyme bzw. Zymogene vor. Aktivierte Faktoren werden durch Zufügung von a gekennzeichnet. Andere stellen Kofaktoren dar (die Faktoren V und VIII sowie das zu den Inhibitoren gehörende Protein S). Faktor XIII ist zwar ein Enzym, gehört jedoch zur Klasse der Transglutaminasen. Normalerweise läuft die Aktivierung des Gerinnungsprozesses im Bereich einer Endothelläsion ab. Hier befinden sich anionische Phospholipide, die aus dem Subendothel oder von Thrombozyten (alter Begriff für thrombozytäre Phospholipide: Plättchenfaktor 3) stammen, wodurch eine Lokalisierung des Gerinnungsprozesses erreicht und einer überschießenden oder gar systemischen Gerinnungsaktivierung vorgebeugt wird. Die negativ geladenen Phospholipide bilden also die Matrix der ebenfalls negativ geladenen Gerinnungsfaktoren, wobei Calcium das Bindeglied darstellt. Darüber hinaus gelingt durch diese Anreicherung eine nicht unerhebliche Konzentrations-Anreicherung von Faktoren, die zum Teil nur in Spuren im Blut vorkommen. Erst im Komplex mit Kofaktoren, Calcium, Phospholipiden und ihren Substraten entfalten Serinproteasen ihre volle Wirkung. Dies gilt insbesondere für die Vitamin K-abhängigen Faktoren II, VII, IX und X, die zusammen den Prothrombinkomplex bilden. Neben den erwähnten Gerinnungsfaktoren sind auch die Inhibitoren Protein C und S Vitamin K-abhängig.

Abb. 0.1 zeigt die heutigen Vorstellungen über die Abläufe der Gerinnung in vereinfachter Form. Ausgangspunkt ist immer der Endotheldefekt. Hier können sich Thrombozyten anlagern (Adhäsion), einen Plättchenthrombus durch Aggregation bilden und bei Aktivierung ihre negativ geladenen Phospholipidoberflächen präsentieren). Diese finden sich auch in der subendothelialen Matrix. Der Kontakt zu extravaskulärem Tissue Factor (TF), der sich auch an die Oberfläche aktivierter Thrombozyten anhaften kann, bildet Calcium-abhängig mit Faktor VII (FVII) oder Faktor VIIa einen Komplex, der sowohl FVII, als auch Faktor IX (FIX) und Faktor X (FX) aktivieren kann. Faktor Xa (FXa) kann zusammen mit Faktor Va (FVa) Calcium-abhängig Faktor II zu Faktor IIa, also Prothrombin zu Thrombin aktivieren. Dieser Schritt wird als Initiation bezeichnet.

Die Aktivierbarkeit von FIX durch den TF-FVIIa-Komplex stellt eine Amplifikationsmechanismus dar, der die Bezeichnung Josso-Schleife trägt. Dieser Weg führt zu weiterer Bereitstellung von Thrombin und wird auch als Amplifikation bezeichnet. Sie startet zunächst über die Aktivierung von Faktor XI (FXI) zu FXIa und mündet schließlich in eine zusätzliche Generation von Thrombin. Das über die Schritte der Initiation und Amplifikation entstandene Thrombin kann nun FXI zu FXIa aktivieren, was einen weiteren Weg zu vermehrter Generation von Thrombin, die sogenannte Propagation, darstellt.

Abb. 0.2: Schematische Darstellung der Amplifikations-Mechanismen. Die durch Endotheldefekt hervorgerufenen Aktivierung des Gerinnungssystems führt über die Generation des Tissue Factor-Faktor VIIa-Komplexes zur Thrombinbildung. Zugleich wird dieser Weg über die Josso-Schleife (Aktivierung von FIX durch FVIIa) und Ausbildung des Tenase-Komplexes verstärkt. Thrombin kann durch Aktivierung des FXI mehr Tenase generieren und damit seine weitere Aktivierung fördern. Zugleich begünstigt Thrombin als Plättchenaktivator die Bereitstellung von gerinnungsaktiven Oberflächen.

Thrombin aktiviert die Faktoren V, VIII sowie XIII und ist zugleich ein potenter Plättchenaktivator. Es wandelt unter Abspaltung der Fibrinopeptide A und B Fibrinogen zu Fibrin um (Abb. 0.3). Schon kleine Mengen Thrombin können enorme Mengen Fibrinogen zu Fibrin umsetzen.

Die Thrombinbildung wird also initial über den TF-FVIIa-Komplex und nachfolgend durch Generation des FIXa-FVIIIa-Komplexes zum einen direkt über den TF-FVIIa-Komplex aber auch über die Thrombin-vermitteltete Aktivierung von FXI ermöglicht. All diese Wege finden ab der Aktivierung von FX eine gemeinsame Endstrecke. FXa bildet zusammen mit FVa den Prothrombinase-Komplex. Sämtliche erwähnten Komplexe sind dabei Calcium- und somit auch Phospholipid-abhängig.

Abb. 0.3: Schema der Fibrinbildung. (A) Zuerst erfolgt die Abspaltung der Fibrinopeptide A und B durch Thrombin und die Generation von Fibrinmonomeren. (B) Durch spontane Aneinanderlagerung der Fibrinmonomere, wobei nicht kovalente Bindungen (gestrichelte Linien) zwischen D- und E-Domänen ausgebildet werden, entstehen die noch nicht stabilisierten Fibrinfibrillen.

Nach Abspaltung der Fibrinopeptide A und B, die lediglich 2 Prozent des gesamten Fibrinogenmoleküls umfassen, entstehen die Fibrinmonomere. Aus ihnen entstehen durch spontane Polymerisation Fibrinprotofibrillen, die noch wenig stabil, aber in Plasma nicht mehr löslich sind (Abb. 0.3). Erst durch Faktor XIIIa werden die Fibrinfibrillen durch kovalente Bindungen zwischen benachbarten D-Domänen zu einem festen, stabilen Material.

Die zum Teil noch gebräuchliche Unterteilung in ein exogenes (extrinsisches oder extrinsic) System und ein endogenes (intrinsisches oder intrinsic) System hat für die skizzierten in vivo-Reaktionen keine Bedeutung. Sie ist eher für das Verständnis der in vitro-Phänomene und die Verdeutlichung von Testsystemen (Quickwert und aPTT) hilfreich.

Das exogene System

Die exogene System wie oben dargelegt wird durch die Schädigung von Gewebszellen in Gang gesetzt. Der bei Gewebsverletzungen freigelegte Gewebefaktor aktiviert den im Plasma vorliegenden FVII zu FVIIa. Dieser aktiviert FX, der dann Prothrombin zu Thrombin umsetzt. Im Ansatz des Quicktestes finden sich Gewebefaktor und Phospholipide als sogenanntes Gewebsthromboplastin, einer Mischung aus beidem.

Im exogenen Gerinnungssystem besteht der Faktor X-Aktivator somit aus Faktor VIIa, Tissue Factor, Phospholipiden und Calciumionen.

Das endogene System

Bei dem endogenen System handelt es sich am ehesten um ein in vitro-Phänomen, das in vivo keine Rolle spielt. Dies wird eindrücklich dadurch belegt, dass Patienten mit schwerem Faktor XII-Mangel, dem Initiator des endogenen Systems, keinerlei Blutungssymptome aufweisen. Auch der bisweilen gehegte Verdacht, ein Faktor XII-Mangel prädisponiere zu Thromboseneigung, ist nicht belegt. Wertvoll ist die Abgrenzung des endogenen Systems jedoch für die Diagnostik, da einer der gebräuchlichsten Teste, die sogenannte aPTT (activated partial thromboplastin time), genau diesen Bereich des Gerinnungssystems abdeckt und die Fähigkeit des Faktor XII, durch unphysiologische Fremdoberflächen aktivierbar zu sein, ausnutzt:

Der endogene Gerinnungsablauf beginnt in vitro mit der Aktivierung von FXII durch Fremdoberflächen wie z.B. Kieselerde, Celit oder Ellagsäure, die aus dem Testreagenz stammen. FXIIa aktiviert nun FXI, der Faktor IX aktiviert. Faktor IXa formt zusammen mit FVIIIa den oben erwähnten Tenase-Komplex.

Im endogenen Gerinnungssystem besteht der Faktor X-Aktivator als aus Faktor IXa, Faktor VIIIa, Phospholipiden und Calciumionen.

Sowohl der auf exogenem als auch auf endogenem Weg entstandene Faktor X-Aktivator aktiviert Faktor X, obwohl die Aktivatoren unterschiedlich in ihrer Zusammensetzung sind.

Die Gerinnungsfaktoren

Tissue Factor = Gewebefaktor (alte Begriffe: partielles Gewebsthromboplastin oder Faktor III)
Tissue Factor kommt in den Membranen praktisch aller Gewebe vor (was zur Namensgebung beigetragen hat) nur nicht auf normalen Endothelzellen und Blutzellen. Er ist ein transmembranöses Protein und der Initiator der in vivo-Gerinnung, hat aber keineswegs nur hämostaseologisch Bedeutung, sondern ist bei zahlreichen Körperfunktionen beteiligt (z.B. Angiogenese, Metastasierung).

Faktor I = Fibrinogen
Fibrinogen wird in der Leber synthetisiert. Es besteht aus drei unterschiedlichen Polypeptidketten-Paaren, die durch Disulfidbrücken untereinander verknüpft sind (’Ñ-, ß-, ’×-Ketten). Beim Gerinnungsvorgang überführt Thrombin es in das unlösliche Fibrin, wird dabei verbraucht und ist daher in Serum nicht mehr nachweisbar. Die Konzentration im Plasma liegt zwischen 200 und 400 mg/dl. Biologische Halbwertszeit: 100-112 Stunden.

Faktor II = Prothrombin
Prothrombin wird Vitamin K-abhängig in der Leber synthetisiert. Durch Faktor Xa wird es zu Thrombin aktiviert. Im Serum ist es nur in Spuren nachweisbar. Die Plasmakonzentration liegt zwischen 10 und 15 mg/dl. Thrombin wird durch Antithrombin mittels Komplexierung inaktiviert, woraus der TAT-Komplex entsteht. Biologische Halbwertszeit: 40-72 Stunden.

Faktor IV = freie Calciumionen
Calciumionen sind im Plasma im Überschuß vorhanden. Für den Ablauf der Gerinnung sind sie unerlässlich, da sie die Brücke zwischen negativ geladenen Gerinnungsfaktoren (insbesondere der Vitamin K-abhängigen Faktoren II, VII, IX und X) und negativ geladenen Phospholipiden bilden und somit zur Konzentrationsanreicherung der Faktoren und zur Lokalisation der Gerinnungsprozesse auf den Ort des Defektes beitragen.

Faktor V = Accelerin (Accelerator-Globulin, sogenannter labiler Faktor)
FV wird in der Leber und in Megakaryozyten synthetisiert. Ca. ein Drittel des plasmatischen FV stammt aus Thrombozyten. Zusammen mit Phospholipiden, Calciumionen und Faktor Xa bildet er den Prothrombinase-Komplex und katalysiert die Aktivierung von Prothrombin, wobei er verbraucht wird. In Serum ist er daher nicht mehr nachweisbar. Durch proteolytische Spaltung wird er aktiviert (insbesondere durch Thrombin, in geringerem Maße auch durch FXa) und in eine zweikettige, durch Calciumionen zusammengehaltene Form überführt. Inaktiviert wird er durch weitere Spaltung (insbesondere durch aktiviertes Protein C). Da er Kofaktor der Inaktivierung von FVa und FVIIIa ist, hat er auch antikoagulatorisch Eigenschaften. FV weist eine hohe Homologie zu FVIII auf. Die Plasmakonzentration beträgt ca. 7 µg/ml.
Biologische Halbwertszeit: 12-15 Stunden.

Faktor VII = Proconvertin (Autoprothrombin I)
Faktor VII wird Vitamin K-abhängig in der Leber synthetisiert. Im Komplex mit Gewebefaktor wird er zu Faktor VIIa (Convertin) umgewandelt und aktiviert zusammen mit TF den FX. FVIIa besitzt im Vergleich zu anderen aktivierten Faktoren mit ca. 2-3 Stunden eine erstaunlich lange Halbwertszeit, während Thrombin beispielsweise nur wenige Sekunden im Blut verbleibt. Hohe Konzentrationen an FVIIa scheinen verhältnismäßig tolerabel zu sein. Nach der Gerinnung ist er im Serum noch nachweisbar. Die Plasmakonzentration beträgt 0,5-2 µg/ml, womit FVII zusammen mit FVIII zu den Faktoren mit der geringsten Konzentration gehört. Biologische Halbwertszeit: 2-6 Stunden.

Faktor VIII = antihämophiler Faktor (antihämophiles Globulin)
Faktor VIII wird ebenfalls in der Leber gebildet. Nach Ablauf der Gerinnung ist er im Serum nicht mehr nachweisbar. Seinen Namen erhielt Faktor VIII, weil er den Gerinnungsdefekt von Patienten aufhebt, die an der klassischen Form der Hämophilie (Hämophilie A) leiden. Im Plasma ist er an von Willebrand-Faktor gebunden, wodurch er vor proteolytischem Abbau geschützt ist. Humanplasma enthält etwa 0,1-0,5 µg/ml. Biologische Halbwertszeit: 10-18 Stunden.

Faktor IX = Christmas-Faktor (antihämophiles Globulin B)
Faktor IX wird in der Leber Vitamin K-abhängig gebildet. FXIa aktiviert ihn, während FIX seinerseits FX im Komplex mit FVIIIa, Calciumionen und Phopholipiden (Tenase-Komplex) aktiviert. Da er sich beim Gerinnungsprozeß nicht verbraucht, lässt er sich auch in Serum nachweisen. Im Plasma finden sich ca. 3-5 µg/ml. Biologische Halbwertszeit: 18-30 Stunden

Faktor X = Stuart-Prower-Faktor
Auch Faktor X wird in der Leber Vitamin K-abhängig synthetisiert. Anders als die übrigen Vitamin K-abhängigen Faktoren liegt er bereits im inaktivierten Zustand als zweikettiges Molekül vor. Er wird sowohl durch FVIIa als auch durch Faktor IXa zu FXa aktiviert. Seine Konzentration im Plasma liegt bei 6-10 µg/ml. Er ist auch im Serum nachweisbar. Biologische Halbwertszeit: 30-48 Stunden.

Faktor XI = Rosenthal-Faktor (Plasma-Thromboplastin-Antecedent)
Faktor XI wird in der Leber gebildet. In inaktiver Form liegt er in Form zweier identischer Polypeptidketten vor, die über Disulfidbrücken verbunden sind. Er ist Substrat von Thrombin und Faktor XIIa und ist im Plasma an HMWK gebunden. Seine Plasmakonzentration beträgt ca. 5-9 µg/ml; auch im Serum ist er vorhanden. Biologische Halbwertszeit: 70-90 Stunden.

Faktor XII = Hageman-Faktor (sogenannter Kontaktfaktor oder Kontaktaktivator)
Faktor XII wird in der Leber gebildet. Er kann sowohl an unphysiologische Oberflächen (Kollagen, Elastin, Harnsäurekristalle, Kaolin, Glas) als auch an physiologische, negativ geladene Phospholipidoberflächen binden, aktiviert wird er jedoch nur durch unphysiologische Oberflächen. Die Plasmakonzentration beträgt ca. 10-50 µg/ml. Ein schwerer Mangel verursacht eine erheblich verlängerte aPTT, betroffene Patienten haben jedoch keine Blutungsneigung. FXII soll an dem Fibrinolysesystem, dem Kallikrein-Kinin-System und dem Komplementsystem beteiligt sein. Er findet sich auch in Serum. Biologische Halbwertszeit: 50-70 Stunden.

Präkallikrein = Fletcher-Faktor
Das einkettige Peptid wird in der Leber synthetisiert. Im Plasma ist es größtenteils an HMWK gebunden. Aus ihm entsteht durch FXIIa Kallikrein, was wiederum FXII aktiviert. Kallikrein kann HMWK zu Bradykinin spalten und scheint eine Rolle bei der Aktivierung von Plasminogen zu besitzen. Bei einem Mangel kommt es zu einer verlängerten APTT ohne klinisches Korrelat. Im Plasma finden sich ca. 30-50 mg/ml. In Serum ist es noch nachweisbar. Biologische Halbwertszeit: 100-120 Stunden.

High moleculare weight kininogen (HMWK oder HK) = Fitzgerald-Faktor
HMWK ist ebenfalls ein einkettiges Peptid. Es bindet leicht an negativ geladene Oberflächen. Im Plasma transportiert es FXI und Präkallikrein. Durch Kallikrein wird es zu dem stark vasoaktiven Nonapeptid Bradykinin abgebaut. In Venen führt es zu einer Dilatation, in Bronchien, Pulmonalgefäßen und den Koronararterien dagegen zu einer Konstriktion. Bei Mangel ergibt sich oft eine verlängerte APTT, die betroffenen Patienten sind jedoch symptomfrei. Die Plasmakonzentration beträgt ca. 50-80 µg/ml. Biologische Halbwertszeit: wenige Sekunden.

Faktor XIII = fibrinstabilisierender Faktor (Fibrinase)
Faktor XIII wird in Leber und Megakaryozyten als Tetramer aus zwei Paaren (’Ñ- und ß-Ketten) nichtidentischer Peptidketten synthetisiert. Er ist eine Transglutaminase. In Thrombozyten liegt er jedoch nur in Form zweier ’Ñ-Ketten vor, die sich von plasmatischen ’Ñ-Ketten nicht unterscheiden. Der fibrinstabilisierende Faktor verknüpft Fibrinmonomere durch kovalente Bindungen zu einem stabilen Netz (Fehler! Verweisquelle konnte nicht gefunden werden.). Die Transamidierung erfolgt auch an Fibronektin und anderen Proteinen, weshalb FXIII auch eine Bedeutung für die Wundheilung und Zellproliferation zukommt. Im Plasma sind 2-15 µg/ml vorhanden, im Serum ist er kaum noch nachzuweisen, da er an Fibrin adsorbiert wird. Biologische Halbwertszeit: 120-200 Stunden.