Das von Willebrand-Syndrom (vWS) ist die häufigste angeborene Blutungsneigung. Etwa 1 % unserer Bevölkerung ( Männer und Frauen ) ist davon betroffen. Die Blutungsneigung ist abhängig vom Subtyp der Erkrankung und individuell stark unterschiedlich ausgeprägt.
Der von Willebrand-Faktor vermittelt die Anhaftung der Blutplättchen an Gewebe und die Verbindung von Blutplättchen untereinander. Beim Vorliegen eines fehlgebildeten vWF oder einem Mangel an vWF ist daher die Bildung des Plättchenpfropfes beeinträchtigt. Dies führt zu einer verlängerten Blutungszeit, was bei Hämophilie nicht der Fall ist.
Verursacht wird diese Blutungsneigung, die 1926 von E. von Willebrand beschrieben wurde, durch einen quantitativen und/oder qualitativen Defekt des von Willebrand-Faktors je nach Subtyp.
Die Erbinformation für den von Willebrand-Faktor (vWF) liegt auf dem Chromosom 12, also nicht wie bei der Hämophilie auf einem Geschlechtschromosom. Nach der Synthese von Untereinheiten dieses Faktors entstehen durch deren Zusammenlagerung sehr lange Ketten, was eine Voraussetzung für die gute Funktion ist. Der vWF verbindet die Blutplättchen mit Strukturen der verletzten Gefäßwand sowie die Plättchen untereinander. Ferner stabilisiert er den Gerinnungsfaktor VIII, der bei mangelndem Schutz im Plasma sehr schnell abgebaut wird.
Das klinische Bild ist stark unterschiedlich und abhängig vom Subtyp und Schweregrad des Defektes. Auffällig auch bei milden Formen ist die Hämatom-Neigung. Es folgen übermäßig starke / häufige Schleimhaut- und Menstruationsblutungen sowie Magen-Darm-Blutungen.
Nach operativen Eingriffen kommt es gehäuft zu Blutungen vor allem bei Operationen im Hals-Nasen-Ohren-Bereich, aber auch bei Eingriffen im Bauchraum. Bei schweren Subtypen können Gelenkblutungen ähnlich der Hämophilie auftreten.
Da der vWF-Plasmaspiegel z.B. bei Stress, Schwangerschaft und anderen Belastungen ansteigt, können milde Formen der Erkrankung lange unbemerkt bleiben, die Diagnostik erschwert sich dadurch. Darüber hinaus erschweren die vielen verschiedenen Mutationen ( Veränderungen der Erbsubstanz ) die genetische Abklärung.
Vererbung :
Beim vWS ist hauptsächlich ein autosomal-dominanter Erbgang zu finden, d.h. wenn ein Elternteil den genetischen Fehler trägt, sind die Kinder mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % ebenso erkrankt. Seltene Subtypen haben einen autosomal-rezessiven Erbgang. Daher ist die Familien-Geschichte ( Anamnese ) sehr wichtig.
Struktur des vWF
Grosses multimerisches Glycoprotein (zwischen 660000 und 20 Mio D.)- kovalente Verknüpfung aus identischen einkettigen Untereinheiten von 2791 AS und 220000 D. zu filamentösen Strukturen, welche im Plasma globulär vorliegen und sich erst nach Bindung mit Reaktions-partnern oder durch starke Scherkräfte abrollen.
Synthese des vWF
178 KB grosses Gen auf dem kurzem Arm des Chromosom 12.- Synthese hochspezifisch nur in Endothelzellen und Megakaryozyten als 2813 AS langes Prä-Pro-Peptid.- Im ER erfolgt nach Abspaltung des Prä-Signalpeptids? über Disulfidbrücken die Dimerisierung zweier Pro-vWF-Einheiten.- In den Speichereinheiten (Weibel-Palade-Körper der Endothelzellen bzw. alpha-Granula der Megakaryozyten) erfolgt die weitere Multimerisierung. - Das hierbei durch PACE abgespaltene und sezernierte Pro-Peptid (= vWF-Antigen II) ist direktes Mass für die vWF-Syntheserate.- Freisetzung induziert durch Adrenalin, Fibrin und Thrombin bzw. Thrombozyten-Aktivierung.- die Plasmakonzentration liegt bei 10ìg/ml (= 1 E. oder 100 %).- Normalbereich 60 - 200 %.
Funktion des vWF
- Trägerprotein des Gerinnungsfaktors VIII im Plasma (schützt ihn vor Proteolyse).- Vermittlung der Bindung von Thrombozyten an das Gefässendothel: vWF bindet einerseits an den GP Ib-Rezeptor des Thrombozyten und andererseits an die subendotheliale Kollagen-Matrix.
- Dadurch wird Faktor VIII an Stellen der Gewebszerstörung konzentiert, wo er zum Ablauf der Gerinnungskaskade essentiell notwendig ist.
- Eine stabile Thrombozytenadhäsion kann nur durch hochmolekulare vWF-Multimere induziert werden (d.h. durch eine ausreichende Anzahl von Bindungsepitopen).
- Patienten mit angeborenem GP Ib-Rezeptormangel verfügen über eine lebenslange Blutungsneigung.
- Das Antibiotikum Ristocetin verursacht die Bindung von vWF an den GP Ib-Rezeptor des Thrombozythen (Wirkmechanismus unklar) und kann damit diagnostisch als vWF-Funktionsparameter benutzt werden (s.u.).
- Über weitere GP-Rezeptoren kann vWF aktivierte, sich aggregierende Thrombozyten miteinander verbinden.
Prävalenz des vWS
- Das von Willebrand-Syndrom ist klinischer Ausdruck einer quantitativen oder qualitativen vWF-Mangels. Der Erbgang ist überwiegend autosomal dominant.
- Extreme genetische und klinische Heterogenität bedingt durch die Grösse des vWF-Gens und den komplizierten posttranslationalen Syntheseweg (Typisierung s.u.).
- Häufigste heriditäre Gerinnungsstörung: geschätzte Prävalenz 1 - 3 % (ca. 125 klinisch relevante Fälle auf 1 Mio Einwohner für alle Typen).
- Milde Ausprägungen bleiben häufig unerkannt, bis das Gerinnungs-system durch operativen Eingriff bzw. Trauma gefordert wird.
- Die vWF-Plasmaaktivität kann durch Infektionen, Tumorerkrankungen, Schwangerschaft, Stess etc. stark schwanken (erfordert wiederholte Diagnostik).
Typisierung des vWS (und Prävalenz)
- Typ 1: Partieller quantitativer Defekt des vWF (~75 %, davon ~ 5 % schwere)
- Typ 2A: Qualitative Varianten: durch Fehlen grosser Multimere verminderte Bindung von
vWF an Thrombozyten (~15 %) - Typ 2B: Qualitative V. mit spontaner Bindung von vWF an inaktive Thrombos (Plasma-
vWF reduziert + Thombozytopenie, ~5 %) - Typ 2M: Qualitative Varianten, welche nicht durch das Fehlen grosser Multimere
verursacht sind (selten) - Typ 2N: Qualitative Variante mit verminderter Affinität zu F VIII (bedingt F VIII-Mangel)
(selten) - Typ 3: Komplettes quantitatives Fehlen von vWF (selten)
Klinik des vWS
Angeborene Hamorrhagische Diathese mit spontaner:
- Nasenblutung
- Zahnfleischblutung
- Hämatomneigung
- Menorrhagie
- Gastrointestinaler Blutung
- verlängerter Nachblutung nach Traumen oder postportal
- Gelenkblutung eher selten.
Diagnostik des vWS
Orientierende Diagnostik:
- Anamnese
- Blutungszeit nach Ivy
- partielle Thromboplastinzeit (APTT)
Erweiterte Diagnostik:
- vWF-Antigen (VWF : Ag): ELISA mit spez. Antikörpern (AB0 !)
- vWF-Antigen II (VWF : Ag II): ELISA mit Antikörpern gg. vWF-Propeptid
- Ristocetin-Kofaktoraktivität (RiCof): induziert Bindung von vWF an GP Ib. (semiquant. Agglutinationsmethode, nur bedingt Korrelation zur Blutungsneigung)
- Faktor VIII-Aktivität (VIII : C) Typ 2N !
(die grosse Anzahl verschiedener Teste reflektiert, dass ein einzelner nicht spezifisch und sensitiv genug für eine genaue Diagnostik ist !)
Erweiterte Diagnostik:
vWF-Kollagen-Bindungsaktivität (CBA): Quotient VWF:Ag zu CBA erlaubt Aussage über die Funktionstüchtigkeit des vWF (über den Erhalt der grossen Multimere, z.B. Typ 2A)- Ristocetin-induzierte Aggregation (RIPA): Nachweis der gesteigerten Interaktion des vWF mit Thrombozyten (bei Typ 2B)- Multimerenanalyse: SDS-Autoradiographie und densitrometrische Auswertung- Molekularbiologische Diagnostik: Diagnostik genetischer Polymorphismen und damit die Aufklärung des ursächlichen Gendefekts (Amplifikation des vWF-Gens mittels PCR). Das Wissen um die hot spots of mutation? für versch. vWF-Typen begrenzt zunehmend die Suche. Bildet die Basis für die genetische Beratung.
PFA 100 als neues Diagnose-Instrument
Die Anwendung des Platelet Function Analyser (PFA 100) von Dade Behring . Er analysiert die Thombozytenfunktion unter Einwirkung hoher Scherkräfte.
Die Messwerte liefern eine zuverlässige und relativ preiswerte Blutungsvoraussage bei vWS-Patienten und könnten einen Stellenwert bei der vW-Syndrom-Diagnostik bekommen
Mutationen des vWF-Gens und deren Konsequenzen
Z.Zt. wird intensiv die Kausalität zwischen der vWF-Genexpresion (incl. der Mutationen) und der Synthese, des Processings und der Sekretion des vWF erforscht. (Aufklärung von Struktur-Funktions-Beziehungen)
- z.B. sind die N-terminalen Cystein-Reste des vWF (kodiert vom Exon 18) verantwortlich für die Ausbildung intermolekularer Disulphidbrücken und damit für die Multimerisierung und ihre Stabilität.
- z.B.: Arg769Cys-Mutation am Spaltort: Pro-Peptid kann nicht durch PACE abgespalten werden - vWF kann nicht an F VIII binden (Typ 2N).
- z.B.: Serin1731Threonin-Mutation bewirkt eine anomale Bindung von vWF an Kollagen bei normaler Multimerstruktur.
Nachdem Untersuchungen durch Willebrand an 66 Mitgliedern einer Familie führte dies im Jahre 1926 zur Erstbeschreibung einer hämorrhagischen Diathese, die er zunächst "Pseudohämophilie" nannte.
Der wesentliche Unterschied zu den klassischen Hämophilien aber bestand in der verlängerten Blutungszeit trotz normaler Plättchenzahl. Während Gelenkblutungen selten waren, kamen Schleimhautblutungen im Gastrointestinaltrakt, Urogenitaltrakt und bei Frauen uterine Blutungen sichtlich häufiger vor. Erst viel später entdeckte man die genauen Verhältnisse zwischen Faktor VIII, der bei einigen Patienten mit Willebrand´scher Erkrankung, dem Willebrand-Syndrom, tatsächlich erniedrigt ist, und einem weiteren Molekül, das nach dem Erstbeschreiber der Erkrankung benannt wurde: dem von Willebrand Faktor (VWF).
