Die Hämophilie, auch als Krankheit der Könige und Zaren bekannt, ist eine angeborene Blutungsneigung, die durch die lebenslange Verminderung der Aktivität des Gerinnungsfaktor VIII (Hämophilie A) oder IX (Hämophilie B) hervorgerufen wird. Die Restaktivität dieser Gerinnungsfaktoren VIII bzw. IX bestimmt den Schweregrad der Erkrankung.

Charakteristisch für mittlere/schwere Formen ist die Gefahr ausgedehnter Haut-, Muskel- und Gelenk-Blutungen. Auffälligkeiten beginnen schon im Kindesalter. Gefürchtet sind bedrohliche innere Blutungen ebenso wie bleibende Gelenk-, Muskel- oder Nerven-Schädigungen aufgrund wiederholter kleinerer Blutungen. Leichte Formen werden jedoch häufig erst durch Nachblutungen bei Verletzungen oder Operationen auffällig.
Die schwere Hämophilie A bietet unbehandelt das typische Bild der Bluter-Krankheit mit Blutungen bei Bagatell-Verletzung und -Belastung bis zur Verkrüppelung durch viele Blutungen in Knie-, Sprung- und Hüft-Gelenk.
Seit Einführung einer gutenTherapie sind aber auch diese Patienten klinisch nahezu unauffällig.

Hämophilie A und B

Die Hämophilie ist eine Störung der plasmatischen Gerinnung, die auf dem Fehlen, der Inaktivität oder (Aktivitäts-)Minderung der Gerinnungsfaktoren VIII (FVIII; Hämophilie A) oder IX (FIX; Hämophilie B) beruht.

Klinik
Anhand der residualen Aktivität von FVIII bzw. FIX erfolgt die Schweregradeinteilung der Hämophilien (Tab. 0.1). Die Symptomatik ist bei der Hämophilie A und B prinzipiell gleich, jedoch sind schwere Formen bei der Hämophilie A häufiger (ca. 50 %).

Tab. 0.1: Einteilung der Hämophilien gemäß residualer Aktivität.

Traumatische Blutungen
Blutungen infolge kleinerer Schnittverletzungen oder Gefäßpunktionen werden auch bei der schweren Hämophilie meist spontan gestillt. Es kommt jedoch nicht selten zu verzögerten Blutungen, die häufig plötzlich einsetzen und von großem Ausmaß sein können. Dies gilt insbesondere für kleine chirurgische Eingriffe wie Tonsillektomie oder Zahnextraktionen, die bei Hämophiliepatienten nicht ambulant erfolgen sollten.

Subkutane und intramuskuläre Hämatome
Spontane Blutungen treten vor allem bei der schweren und seltener bei der mittelschweren Hämophilie auf. Es kann zu großen Hämatomen kommen, die sich subkutan oder entlang der Muskelfaszien ausbreiten.

Hämophile Arthropathie
Häufig betroffen sind Knie, Sprunggelenke und Ellbogen. Akute Gelenkblutungen können sich durch Wärmeempfindungen und Kribbeln ankündigen (Aura). Später treten ausgeprägte Schmerzhaftigkeit, Wärmeentwicklung und Bewegungseinschränkung hinzu. Rezidivierende Blutungen in große Gelenke führen zu degenerativen Veränderungen.

Weitere Blutungskomplikationen
Gastrointestinale und urogenitale Blutungen sind nicht selten. Sie können von abdominellen Schmerzen, Fieber und Leukozytose begleitet werden. Bei bis zu 10 % der Patienten kommt es im Laufe des Lebens zu vital bedrohlichen intrakraniellen Blutungen. Blutungen stellen auch heute noch neben Folgezustände von Infektionen (Leberzirrhose, hepatozelluläres Karzinom, AIDS) die häufigste Todesursache von Hämophilen dar.

Ausblick
Die Einführung der Substitutionstherapie hat die Prognose und die krankheitsassoziierte Morbidität der Hämophilien erheblich verbessert. Um die Sicherheit der Therapie weiter zu erhöhen, wird versucht, in zukünftigen Generationen rekombinanter Faktorenkonzentrate während des Herstellungsprozesses keinerlei Fremdeiweiß mehr hinzuzufügen. Hierdurch soll die theoretisch mögliche Übertragung von prionenbedingten Erkrankungen ausgeschlossen werden. Um die prophylaktische Substitutionstherapie weiter ausbauen zu können, wäre eine Verbesserung der pharmakokinetischen Eigenschaften der rekombinanten Faktoren wünschenswert. Dies betrifft vor allem die Applikation, die oral oder inhalativ wesentlich praktikabler zu gestalten wäre. Vielversprechend wäre ebenfalls eine Verbesserung der Halbwertszeit durch Entwicklung modifzierter Faktoren mit Resistenz gegen proteolytische Degradation.

Schließlich versprechen Entwicklungen in der somatischen Gentherapie neue Ansätze zur Heilung der Hämophilien. Die meisten gentherapeutischen Strategien verwenden virale Vektoren, die auf dem Genom des Adenovirus (AdV), des adenoassoziierten Virus (AAV) oder von Retroviren beruhen. Das therapeutische Gen wird zusammen mit geeigneten Promotoren und Regulationssequenzen in das Virusgenom eingebaut. Das Virusgenom seinerseit ist gentechnisch modifiziert, um die Sicherheit des Vektors zu gewährleisten. Die neuesten Generationen der viralen Vektoren sind so verändert, dass sie keinerlei virale Gene mehr exprimieren können und nach Infektion der Zielzelle irreversibel inaktiviert werden. Sie können direkt in vivo appliziert werden. Alternativ können Zellen des Patienten in vitro transduziert und reimplantiert werden. Gegenwärtig sind die ersten gentherapeutischen Protokolle in der klinischen Erprobung. Sollte es gelingen, durch somatische Gentherapie eine dauerhafte Expression von 2-5 % der normalen FVIII- bzw. FIX-Plasmaspiegel zu erreichen, würde dies eine enorme Verbesserung in der Hämophilietherapie bedeuten.